Era la maggiore di sette figli. Il padre, un nobile cremonese sposò in seconde nozze Bianca Ponzona, in quanto la prima moglie pare fosse sterile. La donna diede alla luce sette figli di cui lei era la settima. La data di nascita non è ben documentata, ma si deduce che nacque tra il 1532 ed il 1535.

Sofonisba quando iniziò a mostrare tendenze artistiche, venne incoraggiata da suo padre ad intraprendere la carriera di pittrice.

Era quello, un uomo colto ed aristocratico, ed incitò e incoraggiò lei e la sorella minore verso la pittura, le altre sue sorelle verso la musica.

Sofonisba e la sorella Elena, studiarono con il pittore concittadino Bernardino Gatti detto il Sojaro.

Ma suo padre non si era fermato lì, tanto che si sono trovati degli scritti dove l'uomo chiede a Michelangelo Buonarroti un suo disegno da poter far studiare a Sofonisba.

La prima opera nota della pittrice è l'autoritratto datato 1554. Dei cinque anni successivi restano nove opere datate e firmate. Altre ventitré firmate sono state realizzate negli anni successivi e ritraggono quasi sempre membri della sua stessa famiglia.

Nel 1559 l'artista fu invitata alla corte di Filippo II a Madrid. Qui trascorse quasi dieci anni col rango di dama di compagnia e dipinse effigi della famiglia reale e altri autoritratti.

Lì conobbe un nobile siciliano, Fabrizio de Moncada, che sposò e poi tornò con lui in Italia e si stabilirono a Palermo.

Trascorse in quella città un lungo periodo di vita apparentemente felice fino alla morte di lui.

Rimasta sola non riuscì a proseguire la sua vita in quella città e decise di tornare a Cremona, sua città natale e si imbarcò con la nave per Genova, con l'intenzione di proseguire il suo viaggio fino a casa.

Ma su quella nave, la donna incontrò il capitano Orazio Lomellini un uomo affascinante e di elevate posizioni, che si innamorò di lei, tanto che alla fine del viaggio, le chiese di sposarlo. Così avvenne, e dopo il matrimonio si stabilì a Genova e vi rimase fino alla morte di Lui.

In tarda età tornò a Palermo dove aveva conservato interessi economici e di amicizia.

Sofonisba Anguissola fu la prima donna artista italiana ad ottenere una celebrità internazionale.

La sua romanzesca carriera servì da incitamento ad altre artiste dell'epoca, e fu una spinta a non arrendersi al provincialismo e a tentare la carriera amata. Non a caso numerose altre artiste di talento tentarono dopo di lei, la via della pittura, e quasi tutte provenivano dalla stessa parte d'Italia.

Vedi: Lavinia Fontana da Bologna, Fede Galizia da Milano, Barbara Longhi da Ravenna.

Grandi artisti dell'epoca come il Vasari, elogiarono la pittura di Sofonisba e contribuirono a darle fama.

La sua preparazione fu costante e sebbene non frequentasse accademie, continuò la sua ricerca sia presso il palazzo del re in Spagna, dove maturò una conoscenza attraverso le opere degli artisti veneziani e anche se, nessuno oggi concorderebbe con il giudizio del Baldinucci, secondo il quale nel ritratto Sofonisba equivale il Tiziano, le sue opere però sono degli ottimi esempi della ritrattistica tardorinascimentale.

Gli autoritratti di Sofonisba Anguissola sono molto numerosi e la spiegazione si trova in una lettera scritta a suo padre da Annibale Caro che aveva fatto visita di recente alla famiglia e sperava di poter avere un ritratto di Sofonisba. “ Nulla cosa desidero più” scriveva nel 1558, che l'effige di lei medesima per potere in un tempo mostrare due meraviglie insieme. L'una dell'opera e l'altra della maestra”.

Di una certa importanza rimane il dipinto dove l'artista si ritrae mentre suona la spinetta.

Ritraendosi con quello strumento dichiarava di essere in possesso di una buona educazione in quanto nasceva in quel periodo, l'idea che anche alle donne venisse richiesto non solo di saper leggere e scrivere, ma anche di tradurre i classici, di scrivere poesie, danzare, cantare e suonare.

Tra le poche donne artiste prima dell'Ottocento che non fossero figlie, a loro volta di artisti, forse la giovane scoprì il proprio talento, grazie all'educazione avuta, ed alla classe sociale più elevata di altre colleghe dell'epoca che quasi tutte diventavano pittrici in quanto seguivano la figura paterna.